O šesté hodině ranní dne 19.4.1943 vniklo do varšavského ghetta osm set příslušníků SS, aby obyvatele ghetta shromáždili a odeslali na jistou smrt (ghettech v té době bylo natěsnáno asi
600 000 Židů), ghetto pak měli po vyrabování likvidovat. Jenže věci tentokrát nešly podle německých plánů, příslušníci SS byli přivítání palbou. Židé v ghettu byli totiž varováni a rozhodli se raději pro boj a pravděpodobnou smrt, než aby čekali na jinou smrt v nacistických vyhlazovacích táborech.

Již v prosinci 1942 vznikla ve varšavském ghettu Židovská bojová organizace, která shromažďovala zbraně a munici a začala školit obyvatele ghetta v zacházení se zbraněmi a ve způsobech vedení pouličního boje. V lednu 1943 narazili proto Němci ve varšavském ghettu na ozbrojený odpor. Tehdy se jim sice podařilo slabě ozbrojené skupiny Židů likvidovat, ale odbojové hnutí si z toho vzalo poučení.

Výcvik bojeschopných mužů i žen byl zesílen a posíleno bylo i bojovné odhodlání obyvatel ghetta. Bylo jim totiž stále jasnější, že se schyluje k poslednímu dějství dramatu. Svědčil o tom i fakt, že deportace z ostatních polských ghett, jejichž obyvatelé museli vegetovat v hrozných podmínkách a dostávali jen minimum potravin, byly urychleny. V táborech smrti Chelmno, Manjdanek, Sobibor a Treblinka byli Židé po tisících hned po příjezdu posíláni do plynových komor. Obyvatelé ghett utíkali do lesů a připojovali se k partyzánským skupinám nebo se snažili v ghettech vytvořit odbojové skupiny.

Situace v ghettech se stávala stále napjatější. Obyvatelé varšavského ghetta si proto uvědomovali, že nemají co ztratit a postavili se po zuby ozbrojeným esesákům (jejich útok byl dokonce podporován dvěma tanky) na odpor, dokonce donutili vojska varšavského velitele SS a policie Jűrgena Stroopa k ústupu. Ulice po ulici, dům po domu, v průchodech a kanálech se Židé bránili proti tankům a plamenometům.

Mnozí z nich raději v domech uhořeli, než aby se vydali do rukou SS, wehrmachtu či jejich litevských pomocných jednotek. Systém předem vybodovaných bunkrů, spojených podzemními kanály, dovolil židovským bojovníkům klást dokonale vycvičeným vojákům SS odpor. Přes snahu polského hnutí odporu však byly dodávky munice a potravin do obleženého ghetta katastrofálně malé, takže odpor obránců ghetta byl stále slabší až konečně 16.5.1943 ustal zcela. Poslední bojovníci Židovské odbojové organizace v čele s Mordechajem Anielewiczem spáchali sebevraždu.

Na protest proti lhostejnosti světových politiků spáchal v Londýně sebevraždu i člen emigrační Národní rady Szmul Zygielbojm, člen předválečné varšavské městské rady. Jen nepatrnému zbytku obránců se podařilo kanály z ghetta uniknout. Němci se pomstili vyhozením varšavské synagogy do vzduchu a zničením celého ghetta. Povstání se stalo jednou z nejslavnějších kapitol celého evropského odboje.